Związki Muzeum z awangardą datują się na przełom lat 20. i 30., kiedy to grupa radykalnych twórców z grupy „a.r.” rozpoczęła akcję gromadzenia dzieł najważniejszych artystów owego czasu z myślą o przekazaniu jej do muzeum. Akcja ta spotkała się z ogromnym zainteresowaniem europejskiej awangardy, skłaniając wielu znakomitych artystów – takich jak Fernand Leger, Max Ernst, Hans Arp czy Kurt Schwitters – do przekazania w darze swoich dzieł. Fakt ten sprawił, że kolekcja grupy „a.r.” stała się wyjątkowym symbolem solidarności i współpracy awangardy. Międzynarodowa Kolekcja Sztuki Nowoczesnej grupy „a.r.”, reprezentująca głównie kierunki takie jak kubizm, futuryzm, konstruktywizm, puryzm, neoplastycyzm i surrealizm, została udostępniona publiczności 15 lutego 1931 roku. Kolekcja jest konsekwentnie poszerzana o międzynarodową sztukę nowoczesną i współczesną od ponad 80 lat. Dzięki temu Muzeum Sztuki to obecnie jedyne w Polsce muzeum posiadające tak bogate zbiory światowej sztuki XX i XXI wieku.

Powstanie łódzkiej kolekcji stanowi fenomen na skalę światową z kilku względów. Po pierwsze inicjatywa wyszła od samych artystów. Niezwykły zbiór powstał dzięki zapałowi i poświęceniu zaledwie pięciu członków grupy „a.r.”: artystów – Władysława Strzemińskiego, Katarzyny Kobro, Henryka Stażewskiego oraz poetów – Juliana Przybosia i Jana Brzękowskiego. Ich działalność i kontakty, sięgające od Moskwy do Paryża, umożliwiły utworzenie wybitnej, międzynarodowej kolekcji sztuki im współczesnej. Po drugie – swoje dzieła przekazali do kolekcji w darze najbardziej progresywni przedstawiciele ówczesnej europejskiej awangardy, których nazwiska dopiero kilka lat później weszły do kanonu współczesności. I w końcu – wyjątkowo otwarta okazała się postawa ówczesnych władz miejskich Łodzi, które, mimo pewnych obaw, zdecydowały o włączeniu rewolucyjnej w owym czasie kolekcji do powstającego właśnie miejskiego Muzeum Historii i Sztuki im. Juliana i Kazimierza Bartoszewiczów, z siedzibą przy Placu Wolności 1 i otwartego w 1930 roku.

Po drugiej wojnie światowej, w 1948 roku Muzeum przeniesiono do jednego z pałaców rodziny Poznańskich – przy ulicy Więckowskiego 36, który nadal jest jedną z jego siedzib. W 1950 roku Muzeum, przejęte przez państwo, zaczęło działać pod obecną nazwą: Muzeum Sztuki w Łodzi.

Bliskie związki Muzeum z artystami zaowocowały po wojnie licznymi donacjami. W 1945 roku wdowa po Karolu Hillerze przekazała na rzecz Muzeum spuściznę po tym wybitnym artyście. W tym samym roku Władysław Strzemiński i Katarzyna Kobro darowali Muzeum swój dorobek artystyczny. W 1957 roku, dzięki staraniom artystów działających w Paryżu, takich jak Denise René, Michel Seuphor, Jan Brzękowski, Edouard Jaguer czy Jerzy Kujawski, udało się pozyskać prace reprezentujące różne kierunki artystyczne (między innymi surrealizm) i awangardę międzynarodową. W 1975 roku Mateusz Grabowski, właściciel londyńskiej galerii, przekazał Muzeum Sztuki w Łodzi 230 prac najbardziej znamienitych przedstawicieli młodej Sztuki Brytyjskiej. W 1981 roku niezwykle istotnym wydarzeniem dla Muzeum Sztuki stała się wizyta Josepha Beuysa, podczas której – w ramach akcji zatytułowanej Polentransport 1981 – darował Muzeum część swojego Archiwum, obejmującego ponad tysiąc prac. W tym samym roku NSZZ „Solidarność” przekazała jako stały depozyt kolekcję prac stworzonych przez uczestników międzynarodowej akcji zatytułowanej „Konstrukcja w Procesie”. W 1983 roku artyści amerykańscy przekazali Muzeum Sztuki kolekcję swoich prac, zebraną podczas wymiany artystów Échange entre artistes 1931–1982, Pologne-USA, zainicjowanej przez Henryka Stażewskiego, Ankę Ptaszkowską, Pontusa Hultena i Galerię Foksal w Warszawie z okazji pięćdziesięciolecia grupy „a.r.”

Największa ekspozycja prac z kolekcji znajduje się obecnie w ms² – zmodernizowanym budynku XIX-wiecznej tkalni, otwartym dla zwiedzających 20 listopada 2008. Od tego momentu Muzeum Sztuki w zupełnie nowy sposób prezentuje swoją kolekcję i związaną z nią tradycję. Zmiany dotyczą nie tylko samego miejsca, ale także sposobu jej ekspozycji. Muzeum zrezygnowało z układu chronologicznego na rzecz problemowych wystaw skoncentrowanych wokół zagadnień niezwykle istotnych dla kultury współczesnej, ale także silnie obecnych w kolekcji grupy „a.r.” z 1931 roku. Aktualnie w ms² prezentowana jest wystawa , „Atlas Nowoczesności”, która porządkuje dzieła wokół pojęć w powszechnym odczuciu wiążących się z tym, co nowoczesne, takich jak: emancypacja, autonomia, industrializacja, kapitał, urbanizacja, eksperyment, mechanizacja czy rewolucja. Dzięki temu dzieła prezentowane w ms² nie są jedynie ilustracją konkretnego kierunku w sztuce, ale komunikują tematy istotne dla widzów tu i teraz. Celem tej metody pracy nad Kolekcją jest ciągłe odnawianie potencjału zgromadzonych dzieł. Budynek Muzeum Sztuki, w którym Kolekcja prezentowana była przez 50 lat, jest obecnie, jako ms¹, miejscem eksperymentowania ze zjawiskami sztuki współczesnej. Przestrzeń ta służy realizacji wystaw czasowych, prezentowaniu sztuki performance, organizacji warsztatów i wykładów. Ogniwem łączącym to miejsce z tradycją Muzeum Sztuki jest Sala Neoplastyczna zaprojektowana przez Władysława Strzemińskiego w 1948 roku jako miejsce prezentacji działań grupy „a.r.” i artystów konstruktywizmu. Obecnie Sali Neoplastycznej towarzyszy ekspozycja prac stworzonych przez współczesnych artystów takich jak Daniel Buren czy Liam Gillick w ramach wystawy Sala Neoplastyczna. Kompozycja otwarta. W ten sposób tradycja awangardowa jest ciągle przedmiotem dyskusji, nowych interpretacji, a dzięki temu wciąż żyje.